La maladie de Pompe ou glycogénose musculaire de type II est due à un déficit en alpha glucosidase acide (GAA), enzyme responsable de la dégradation du glycogène dans les cellules. Il en résulte une accumulation excessive de glycogène dans les lysosomes. Une piste de thérapie génique dans la maladie de Pompe consiste à apporter le gène codant l’alpha-glucosidase acide (gène GAA) à l’aide d’un vecteur AAV. Dans un article publié en juin 2013, une équipe américaine rapporte les effets de l’administration intra-pleurale d’un rAAV9 transportant le gène GAA à une souris modèle déficiente en GAA. Deux construction ont été testées : dans l’une, le gène était sous le contrôle d’un promoteur ubiquitaire (CMV pour cytomégalovirus), dans l’autre, il était sous le contrôle d’un promoteur spécifique du tissu (DES pour desmine). Une amélioration significative de l’activité de la GAA et la disparition du glycogène accumulé ont été observées dans les muscles cardiaques et respiratoires des souris traitées par rAAV9-GAA. A long terme (6 mois), la fraction d’éjection et le volume d’éjection cardiaques avaient augmenté.

Références :

Intrapleural Administration of AAV9 Improves Neural and Cardiorespiratory Function in Pompe Disease. Falk DJ, Mah CS, Soustek MS, Lee KZ, Elmallah MK, Cloutier DA, Fuller DD, Byrne BJ. Mol Ther. 2013 (Juin). Doi : 10.1038/mt.2013.96. [Epub ahead of print]

La maladie de Pompe ou glycogénose de type II est une des myopathies métaboliques les plus fréquentes. Autosomique récessive, elle est due à l’accumulation de glycogène du fait d’un dysfonctionnement de l’alpha-glucosidase. On distingue plusieurs formes de sévérité décroissante selon l’âge d’apparition des premiers symptômes. Chez l’adolescent et chez l’adulte, elle se traduit surtout par un déficit musculaire faisant évoquer une myopathie des ceintures et par une atteinte respiratoire (paralysie diaphragmatique) parfois inaugurale. Dans une observation publiée en décembre 2012, une équipe américaine rapporte le cas singulier d’une jeune femme atteinte d’une forme juvénile de maladie de Pompe et suivie pour une première grossesse. Ses paramètres ventilatoires avaient déjà montré un syndrome respiratoire restrictif (avec une capacité vitale à 43% de la valeur théorique). Les auteurs rapportent dans le détail l’aggravation respiratoire au cours de la grossesse, qui nécessitera la mise en route d’une ventilation non invasive, ainsi que la perte fonctionnelle locomotrice puisque la patiente aura recours à un fauteuil roulant en cours de grossesse. De plus, une alimentation parentérale aura été nécessaire pour maintenir un bon état nutritionnel à proximité du terme. Accouché prématurément par césarienne, le nouveau-né n’a pas présenté de complications et se développe bien. Les auteurs signalent que la patiente avait refusé la mise en route de l’enzymothérapie substitutive de peur de conséquences néfastes sur le fœtus.

Références :

Management of a pregnancy complicated by pompe disease.
Weida J, Hainline BE, Bodkin C, Williams MK.
Case Rep Obstet Gynecol., 2012 ;2012:137861. doi : 10.1155/2012/137861. Epub 2012 Dec 10.

Le BMN-701, le candidat médicament étudié au cours de l’essai, est une forme recombinante de l’alpha-glucosidase acide humaine (GAA) associée à une molécule, l’IGF2, qui améliore la pénétration de l’alpha-glucosidase recombinante dans les lysosomes des cellules musculaires. Cette molécule, développée par BioMarin Pharmaceutical, pourrait être une alternative au traitement par Myozyme® commercialisé par Genzyme. Le Myozyme® est une forme recombinante (créée par génie génétique) de l’alpha-glucosidase acide humaine et dont l’efficacité est reconnue dans la forme infantile de la maladie. Chez les patients atteints de la forme tardive de la maladie de Pompe, la preuve de son efficacité est établie, mais le degré de celle-ci reste à préciser.

L’essai de phase 1/2 (POM-001) mené par Biomarin est un essai international qui avait pour objectif d’évaluer l’innocuité, la tolérance, le devenir dans l’organisme (paramètres pharmacocinétiques) et l’efficacité de doses croissantes de BMN-701 (GILT-tagged Recombinant Human GAA ou IGF2-GAA) chez 30 personnes atteintes de forme tardive de la maladie de Pompe, durant 6 mois. Deux centres de références Maladies neuromusculaires français (Hôpital de I’Archet à Nice et Institut de Myologie, Hôpital Pitié-Salpêtrière à Paris) ont participé à l’essai.

Pour la dose la plus élevée du traitement, 20 mg/kg administrée en perfusion toutes les deux semaines pendant 6 mois, il y a eu une amélioration significative des paramètres mesurant la force musculaire et la capacité respiratoire. Au bout de 6 mois, parmi les 16 patients qui ont reçu cette dose, 13 ont eu une amélioration significative au niveau musculaire et/ou respiratoire, 2 patients sont restés stables et un patient a eu une diminution de ces paramètres.

Le traitement a été en général bien toléré. Des effets indésirables liés à la perfusion ont été observés chez deux patients, entrainant une pause dans le traitement pour l’un et un arrêt du traitement définitif pour l’autre. Ces effets secondaires sont connus, ils sont associés aux traitements par enzymothérapie substitutive en général.

Si les résultats de cet essai permettent de poursuivre l’évaluation de ce candidat-médicament, ils ne permettent pas de conclure sur le degré de son efficacité compte tenu, notamment, du petit nombre de personnes qui l’ont reçu et du fait de l’absence de groupe contrôle (placebo). C’est pourquoi, la société BioMarin Pharmaceutical va soumettre un dossier aux autorités sanitaires compétentes dans différents pays pour mettre en place un nouvel essai de phase 2/3 permettant de continuer le développement du BMN-701. Cet essai pourrait démarrer à la fin de l’année 2013. En attendant, les personnes qui ont déjà participé à l’essai de phase 1/2 du BMN-701 dans la maladie de Pompe (POM-001) peuvent continuer à recevoir le traitement dans le cadre d’une extension de l’essai (POM-002).

Références :

Lire le communiqué de presse de Biomarin en anglais

http://investors.bmrn.com/releasedetail.cfm ?ReleaseID=749572