La maladie de Pompe ou glycogénose musculaire de type II est due à un déficit en alpha glucosidase acide (GAA), enzyme responsable de la dégradation du glycogène dans les cellules. Il en résulte une accumulation excessive de glycogène dans les lysosomes. Une piste de thérapie génique dans la maladie de Pompe consiste à apporter le gène codant l’alpha-glucosidase acide (gène GAA) à l’aide d’un vecteur AAV. Dans un article publié en juin 2013, une équipe américaine rapporte les effets de l’administration intra-pleurale d’un rAAV9 transportant le gène GAA à une souris modèle déficiente en GAA. Deux construction ont été testées : dans l’une, le gène était sous le contrôle d’un promoteur ubiquitaire (CMV pour cytomégalovirus), dans l’autre, il était sous le contrôle d’un promoteur spécifique du tissu (DES pour desmine). Une amélioration significative de l’activité de la GAA et la disparition du glycogène accumulé ont été observées dans les muscles cardiaques et respiratoires des souris traitées par rAAV9-GAA. A long terme (6 mois), la fraction d’éjection et le volume d’éjection cardiaques avaient augmenté.

Références :

Intrapleural Administration of AAV9 Improves Neural and Cardiorespiratory Function in Pompe Disease. Falk DJ, Mah CS, Soustek MS, Lee KZ, Elmallah MK, Cloutier DA, Fuller DD, Byrne BJ. Mol Ther. 2013 (Juin). Doi : 10.1038/mt.2013.96. [Epub ahead of print]

La maladie de Pompe ou glycogénose de type II est une des myopathies métaboliques les plus fréquentes. Autosomique récessive, elle est due à l’accumulation de glycogène du fait d’un dysfonctionnement de l’alpha-glucosidase. On distingue plusieurs formes de sévérité décroissante selon l’âge d’apparition des premiers symptômes. Chez l’adolescent et chez l’adulte, elle se traduit surtout par un déficit musculaire faisant évoquer une myopathie des ceintures et par une atteinte respiratoire (paralysie diaphragmatique) parfois inaugurale. Dans une observation publiée en décembre 2012, une équipe américaine rapporte le cas singulier d’une jeune femme atteinte d’une forme juvénile de maladie de Pompe et suivie pour une première grossesse. Ses paramètres ventilatoires avaient déjà montré un syndrome respiratoire restrictif (avec une capacité vitale à 43% de la valeur théorique). Les auteurs rapportent dans le détail l’aggravation respiratoire au cours de la grossesse, qui nécessitera la mise en route d’une ventilation non invasive, ainsi que la perte fonctionnelle locomotrice puisque la patiente aura recours à un fauteuil roulant en cours de grossesse. De plus, une alimentation parentérale aura été nécessaire pour maintenir un bon état nutritionnel à proximité du terme. Accouché prématurément par césarienne, le nouveau-né n’a pas présenté de complications et se développe bien. Les auteurs signalent que la patiente avait refusé la mise en route de l’enzymothérapie substitutive de peur de conséquences néfastes sur le fœtus.

Références :

Management of a pregnancy complicated by pompe disease.
Weida J, Hainline BE, Bodkin C, Williams MK.
Case Rep Obstet Gynecol., 2012 ;2012:137861. doi : 10.1155/2012/137861. Epub 2012 Dec 10.

Le BMN-701, le candidat médicament étudié au cours de l’essai, est une forme recombinante de l’alpha-glucosidase acide humaine (GAA) associée à une molécule, l’IGF2, qui améliore la pénétration de l’alpha-glucosidase recombinante dans les lysosomes des cellules musculaires. Cette molécule, développée par BioMarin Pharmaceutical, pourrait être une alternative au traitement par Myozyme® commercialisé par Genzyme. Le Myozyme® est une forme recombinante (créée par génie génétique) de l’alpha-glucosidase acide humaine et dont l’efficacité est reconnue dans la forme infantile de la maladie. Chez les patients atteints de la forme tardive de la maladie de Pompe, la preuve de son efficacité est établie, mais le degré de celle-ci reste à préciser.

L’essai de phase 1/2 (POM-001) mené par Biomarin est un essai international qui avait pour objectif d’évaluer l’innocuité, la tolérance, le devenir dans l’organisme (paramètres pharmacocinétiques) et l’efficacité de doses croissantes de BMN-701 (GILT-tagged Recombinant Human GAA ou IGF2-GAA) chez 30 personnes atteintes de forme tardive de la maladie de Pompe, durant 6 mois. Deux centres de références Maladies neuromusculaires français (Hôpital de I’Archet à Nice et Institut de Myologie, Hôpital Pitié-Salpêtrière à Paris) ont participé à l’essai.

Pour la dose la plus élevée du traitement, 20 mg/kg administrée en perfusion toutes les deux semaines pendant 6 mois, il y a eu une amélioration significative des paramètres mesurant la force musculaire et la capacité respiratoire. Au bout de 6 mois, parmi les 16 patients qui ont reçu cette dose, 13 ont eu une amélioration significative au niveau musculaire et/ou respiratoire, 2 patients sont restés stables et un patient a eu une diminution de ces paramètres.

Le traitement a été en général bien toléré. Des effets indésirables liés à la perfusion ont été observés chez deux patients, entrainant une pause dans le traitement pour l’un et un arrêt du traitement définitif pour l’autre. Ces effets secondaires sont connus, ils sont associés aux traitements par enzymothérapie substitutive en général.

Si les résultats de cet essai permettent de poursuivre l’évaluation de ce candidat-médicament, ils ne permettent pas de conclure sur le degré de son efficacité compte tenu, notamment, du petit nombre de personnes qui l’ont reçu et du fait de l’absence de groupe contrôle (placebo). C’est pourquoi, la société BioMarin Pharmaceutical va soumettre un dossier aux autorités sanitaires compétentes dans différents pays pour mettre en place un nouvel essai de phase 2/3 permettant de continuer le développement du BMN-701. Cet essai pourrait démarrer à la fin de l’année 2013. En attendant, les personnes qui ont déjà participé à l’essai de phase 1/2 du BMN-701 dans la maladie de Pompe (POM-001) peuvent continuer à recevoir le traitement dans le cadre d’une extension de l’essai (POM-002).

Références :

Lire le communiqué de presse de Biomarin en anglais

http://investors.bmrn.com/releasedetail.cfm ?ReleaseID=749572

La maladie de Pompe est une maladie lysosomiale, autosomique récessive, responsable d’une accumulation tissulaire délétère de glycogène. Les formes infantiles précoces ont un tableau constamment dramatique avec une hypotonie majeure et une cardiomyopathie évolutive au premier plan. L’enzymothérapie substitutive en place depuis 2006 (Myozyme®) a radicalement transformé le devenir de ces nourrissons qui jusque-là n’atteignaient pas l’âge de deux ans. Dans un article publié en septembre 2012, l’équipe de l’université américaine de Duke, rapporte une étude rétrospective concernant le suivi à long terme d’enfants dont le traitement substitutif a été débuté avant l’âge de 6 mois, sans assistance ventilatoire et ayant plus de cinq ans. Onze enfants remplissaient les critères d’inclusion. Le plus âgé avait 12 ans. L’amélioration la plus remarquable concernait le cœur avec une régression complète de la cardiomyopathie initiale. Si les auteurs notent une amélioration globale de la force musculaire, celle-ci reste fonctionnellement modeste. Seuls sept des onze enfants gardent en effet une marche complètement autonome. Plus intéressante encore est la constatation d’autres complications survenues secondairement et nécessitant une vigilance accrue : risque d’arythmie cardiaque, perte d’audition ou troubles importants de la déglutition. Tous ces enfants avaient, comme attendu, un taux bas d’anticorps contre l’enzyme recombinante. Cette étude, malgré ses évidents biais de sélection, confirme l’efficacité du traitement mais souligne aussi l’émergence d’un phénotype particulier au long cours différent de celui de la forme adulte.

Références :

The emerging phenotype of long-term survivors with infantile Pompe disease. Prater SN, Banugaria SG, Dearmey SM, Botha EG, Stege EM, Case LE, Jones HN, Phornphutkul C, Wang RY, Young SP, Kishnani PS. Genet Med., 2012 (Avr). Doi : 10.1038/gim.2012.44. [Epub ahead of print]

La maladie de Pompe est une maladie lysosomale, autosomique récessive, responsable d’une accumulation tissulaire délétère de glycogène. Outre les formes infantiles au tableau clinique dramatique, il existe des formes d’apparition plus tardive avec, très souvent, un retard au diagnostic. La symptomatologie musculaire est, dans ces formes, souvent trompeuse, parfois au deuxième plan derrière un syndrome respiratoire restrictif sévère. Si l’efficacité de l’enzymothérapie n’est plus à démontrer dans les formes infantiles, les effets chez l’adulte sont plus discutés. Dans un article publié en septembre 2012, le consortium hollandais de référence dans la maladie de Pompe rapporte les résultats d’une étude conduite en ouvert chez 69 patients adultes (âge moyen 52,1 ans) atteints de maladie de Pompe et recevant du Myozyme®. Chez 49 d’entre eux, les chercheurs disposaient de données évolutives sur la force musculaire et sur les paramètres ventilatoires jusqu’à un an avant la mise en route du traitement. Le bénéfice sur la force musculaire sous traitement, y compris chez les patients déjà en fauteuil roulant, apparaît clairement même si cela reste quantitativement modeste. Au niveau ventilatoire, on observe une stabilisation de la capacité vitale en position debout. Les femmes et les sujets jeunes semblent mieux réagir au traitement. Le caractère ouvert de l’étude nuit, de l’avis des auteurs, à l’interprétation de ce bénéfice mais permettra sans doute de plaider la cause de la prescription du Myozyme® dans cette population de patients adultes.

Références :

Effect of enzyme therapy and prognostic factors in 69 adults with Pompe disease : an open-label single-center study. de Vries JM, van der Beek NA, Hop WC, Karstens FP, Wokke JH, de Visser M, van Engelen BG, Kuks JB, van der Kooi AJ, Notermans NC, Faber CG, Verschuuren JJ, Kruijshaar ME, Reuser AJ, van Doorn PA, van der Ploeg AT. Orphanet J Rare Dis., 2012 (Sep).7(1) : 73. [Epub ahead of print]

La société Amicus Therapeutics a annoncé dans un communiqué de presse publié le 4 janvier 2013 de nouveaux résultats préliminaires de l’essai de phase II qui évalue l’AT2220 (ou duvoglustat hydrochloride) associé à l’enzymothérapie substitutive dans la maladie de Pompe.

Dans cet essai, 23 personnes ont reçu une dose unique d’AT2220 en complément de leur traitement habituel par enzymothérapie substitutive (Myozyme® ou Lumizyme®). Quatre doses croissantes d’AT2220 ont été testées.

La société Amicus Therapeutics vient d’annoncer les résultats concernant la dernière dose d’AT2220 testée, la plus élevée. Ceux-ci confirment les premiers résultats annoncés en octobre 2012. L’activité de l’enzyme recombinante dans le muscle est augmentée de 133% trois jours après la prise orale d’une dose de 600 mg d’AT2220. Cet effet bénéfique de l’AT2220 sur l’activité de l’enzyme était encore mesurable dans le muscle 7 jours après traitement. Cette dose a été bien tolérée par les personnes qui l’ont reçue.

Bien que préliminaires, ces résultats semblent indiquer que le traitement par l’AT2220 pourrait augmenter l’efficacité de l’enzymothérapie substitutive dans la maladie de Pompe en améliorant la pénétration de l’enzyme alpha-glucosidase (GAA) recombinante dans les cellules musculaires et en la stabilisant pour qu’elle reste active plus longtemps.

La société Amicus Therapeutics envisage de monter un essai clinique pour tester l’effet de doses répétées d’AT2220 chez des personnes atteintes de maladie de Pompe traitées par enzymothérapie substitutive afin d’évaluer les bénéfices et les risques du traitement à plus long terme. Cet essai pourrait démarrer au second semestre 2013.

Pour en savoir plus :

Voir le communiqué de presse :

http://ir.amicustherapeutics.com/releasedetail.cfm ?ReleaseID=731504

Voir le programme du congrès du Réseau Lysosomal Disease Network. Le 15 février, plusieurs présentations seront consacrées à la recherche clinique dans la maladie de Pompe :

http://www.lysosomaldiseasenetwork.org

Voir : Site AFM-Téléthon, http://www.afm-telethon.fr/news/2013-01-11/maladie-de-pompe-et-at2220-des-resultats-preliminaires-complementaires-encourageants

3ème Journée Française Maladie de Pompe

Voici le programme de cette journée qui est réservée aux professionnels.

Tous ces thèmes nous montrent l’investissement remarquable des médecins.

Le stand de l’AFG sera animée par Philip Maes.

De plus, un compte – rendu sera publié par le Dr Laforêt, dans notre prochaine revue annuelle soit la Revue Glycogénoses N°30.

Programme de la 3ème Journée Française Maladie de Pompe

Madame, Monsieur,

Vous êtes invité à participer à l’enquête IPA/Erasmus MC sur la maladie de Pompe, car les médecins ont diagnostiqué chez vous une maladie de Pompe.

Ces informations ont pour but de vous aider à décider si vous voulez participer à l’enquête IPA/Erasmus MC sur la maladie de Pompe. Nous vous invitons à prendre le temps de lire ces informations et en discuter avec votre famille. Vous pouvez poser vos questions éventuelles, à tout moment, aux investigateurs dont le nom figure la fin de cette lettre d’information.

L’enquête IPA/Erasmus MC sur la maladie de Pompe est un programme d’étude international de l’Association Internationale de la maladie de Pompe (IPA), d’Erasmus MC, à Rotterdam (Pays-Bas) et du laboratoire Genzyme. L’IPA est une organisation mondiale regroupant plusieurs associations de patients atteintes de la maladie de Pompe. Erasmus MC est un hôpital universitaire, qui réalise des études depuis plus de 30 ans sur cette maladie. Genzyme est le fabricant de l’alglucosidase alfa, enregistré sous le nom commercial Myozyme®, seul traitement enzymatique substitutif de cette maladie depuis 2006.

L’enquête IPA/Erasmus MC sur la maladie de Pompe est le prolongement d’une étude similaire, menée depuis 2002 par l’IPA et Erasmus MC, appelée « Enquête sur l’état clinique des patients jeunes et adultes (forme tardive) atteints de la maladie de Pompe ». Vous avez peut-être participé à cette étude.

L’objectif de l’enquête sur la maladie de Pompe
Le principe de cette enquête est d’interroger directement les patients eux-mêmes à l’aide de questionnaires pour recueillir des informations sur la maladie de Pompe. Nous espérons ainsi mieux comprendre cette maladie au fil du temps, et les effets à long terme des soins de support et des traitements disponibles, notamment le traitement enzymatique substitutif par Myozyme®. Le but est d’aider les médecins à mieux traiter les patients.

Conception de l’enquête sur la maladie de Pompe

Qui peut participer à l’enquête sur la maladie de Pompe ?
Toutes les personnes chez qui a été diagnostiquée la maladie de Pompe peuvent participer à l’étude. Notre objectif est d’interroger le plus de patients possible, dans différents pays. Les patients ayant participé à la précédente enquête IPA/Erasmus MC sur la maladie de Pompe seront invités à participer à cette nouvelle enquête. Nous espérons recueillir des informations d’environ 300 patients.

Le groupe de travail Pompe de l’AFG apporte un soutien au niveau administratif pour cette étude. Plusieurs personnes sont déjà inscrites.

Vous aussi, vous souhaitez participer à cette enquête, contactez :

Faure Florence
Tél : 03 85 24 10 95
Email : ffaure@orange.fr